W głośnej pracy
Logika odkrycia naukowego (wydanie niemieckie 1934, wydanie uzupełniające angielskie 1959, wydanie polskie 1977) poddał krytyce neopozytywistyczną koncepcje Koła Wiedeńskiego, za ich deskrypcjonizm i próby znalezienia empirycznej sensowności twierdzeń teoretycznych przez program redukcji do zdań obserwacyjnych (tezy teorii stanowią syntetyczny opis świata, dający się logicznie przełożyć na zdania obserwacyjne, stąd łatwo rozstrzygnąć o ich sensowności i wartości logicznych), sam stanął na stanowisku
eksplanacjonizmu (tezy teorii nie odwzorowują świata danego w doświadczeniu, ale — ujmując ten świat w pewnym aspekcie — wyjaśniają dane empiryczne o nim, stanowiąc przybliżony, mniej lub więcej dokładny obraz świata). Popper zaproponował, aby oddzielić nauki empiryczne od „protonauki” i „pseudonauki” na podstawie rzeczywiście przez nie stosowanej metodologii, uzyskanej drogą „logicznej rekonstrukcji” tworzonych przez nie teorii w naukach ścisłych; według Poppera jest to metoda hipotetyczno-dedukcyjna, która polega w naukach empirycznych na wysuwaniu śmiałych hipotez i teorii i poddawaniu ich ciągłym próbom
falsyfikacji, a nie dochodzenia do nich na drodze
indukcji. Na tej podstawie we współczesnej metodologii nauk empirycznych Popper wyróżnił 2 główne przeciwstawne kierunki metodologiczne w naukach ścisłych: 1)
indukcjonizm (termin wprowadzony 1934 przez Poppera), zmierzający do uzyskiwania (przez indukcję) twierdzeń o możliwie największym prawdopodobieństwie, postulujący minimalistyczną „zasadę najmniejszego ryzyka” przy weryfikacji hipotez; 2)
antyindukcjonizm, hipotetyzm (za którym się opowiadał sam Popper), przypisujący zasadniczą rolę w budowaniu nauk empirycznych krytyce hipotez, które powinny być poddawane maksymalnie surowym testom sprawdzającym, z uwzględnieniem stopnia kontroli, jaki dopuszcza dana hipoteza, i preferujący przy tym hipotezy ryzykowne („zasada największego ryzyka”). W zakresie metodologii nauk społecznych poddał Popper krytyce stanowisko zw. historycyzmem, przez które rozumiał koncepcje głoszące możliwość przewidywania nieuchronnego biegu dziejów i kształtowania się struktury społeczeństw. Własną teorię i metodologię nauk empirycznych w zakresie nauk ścisłych przeciwstawiał poglądom neopozytywistów (neopozytywizm), chociaż podobnie jak oni był zwolennikiem scjentyzmu (w metodol znaczeniu).