Diderot zajmował się również dramatopisarstwem, które uważał za swoje życiowe powołanie. Dążąc do odnowy teatru francuskiego, stworzył teorię rodzącego się wówczas dramatu mieszczańskiego (
drama;
O poezji dramatycznej 1758, przekład polski w: E. Rzadkowska
Teorie dramatyczne Oświecenia francuskiego 1958). Wydał sztuki
Le fils naturel... (1757) i
Ociec dobry (1758, wydanie polskie 1780, występuje w przekładzie W. Bogusławskiego pt.
Ojciec familii 1819). Napisał swe najsłynniejsze, zapowiadające XX w., utwory literackie — błyskotliwe powiastki filozoficzne
Kubuś Fatalista i jego pan (1773, wydane 1796, wydanie polskie 1915) i
Kuzynek mistrza Rameau (ok. 1762–1777, wydanie niemieckie w przekładzie J.W. Goethego 1805, wydanie francuskie 1821–23, wydanie polskie 1910) oraz psychologiczno-obyczajową powieść
Zakonnica (1760, wydane 1796, wydanie polskie 1949); był także autorem opowiadań (
To nie bajka 1773, wydanie polskie 1920). Do perfekcji doprowadził krytykę sztuki (recenzje
Salony ogłaszane 1759–81, wybór polski w:
Paradoks o aktorze 1950). Od 1772 Diderot pisał także fragmenty do
Historii politycznej rewolucji amerykańskiej... G.Th. Raynala (1774, wydanie polskie 1783).