W 1517 zaprotestował przeciwko katolickiej praktyce sprzedaży odpustów, rozpowszechniając 31 X 1517 w Wittenberdze 95 tez. Istotnym wydarzeniem w rozwoju
luteranizmu były tzw. tezy heidelberskie z IV 1518, w których Luter sformułował podstawy tzw. teologii krzyża, będącej krytyką teologii scholastycznej i możliwości dowodzenia istnienia Boga na podstawie poznania naturalnego. Udział w dyspucie lipskiej 1519 przekonał Lutra o konieczności reformy nie tylko teologii, lecz także ówczesnego Kościoła. Lutrowi wytoczono proces o herezję; był wówczas przesłuchiwany w Augsburgu przez kardynała Kajetana; wezwano go do odwołania swoich nauk i zagrożono wyklęciem z Kościoła. Reakcją Lutra na bullę papieża Leona X (
Exsurge Domine) zapowiadającą jego wyklęcie było spalenie 10 XI 1520 przed bramą w Wittenberdze tejże bulli oraz ksiąg prawa kanonicznego (12 XI w Kolonii spalono księgi Lutra). W 1521 na sejmie w Wormacji został wyjęty spod prawa (stwierdził tam m.in., że autorytet soborów i papieża nie może przewyższać autorytetu
Pisma Świętego. Luter uniknął śmierci dzięki ukartowanemu porwaniu niedaleko Eisenach. Przez kilka miesięcy na przełomie 1521 i 1522 przebywał w przebraniu rycerza na zamku Wartburg, gdzie przełożył na język niemiecki
Nowy Testament (1522) oraz napisał
Postyllę domową (1522, wydanie polskie 1883). Od 1522 wraz ze zwolennikami zaczął przeprowadzać reformę Kościoła w Saksonii, skąd
reformacja oddziaływała na pozostałe części Niemiec; nowe idee teologiczne szybko się rozchodziły dzięki drukowanemu słowu. Do najważniejszych dzieł w początkowym okresie działalności Lutra należą:
Do chrześcijańskiej szlachty narodu niemieckiego o poprawie stanów chrześcijańskich (1520, wydanie polskie fragmentów 1967),
O niewoli babilońskiej Kościoła (1520, wydanie polskie fragmentów 1967),
O wolności chrześcijanina (1520, wydanie polskie 1917, nowy przekład 1991),
O niewolnej woli (1525, wydanie polskie 1979).