Duchamp podchodząc do świata w sposób analityczny i naukowy, doprowadził do przedefiniowania sztuki i jej wytworów. Zapoczątkował radykalne zmiany jakie dokonały się w sztuce XX w. m.in. uznał, że można zmienić wymowę obrazu zmieniając przeznaczenie rzeczy (obrazy
Młynek do kawy 1911 i
Młynek do czekolady 1913) bądź poprzez zatrzymanie funkcji przedmiotu (dotyczy rzeźb). Tym sposobem w 1914 stworzył pierwsze
ready-mades (
Koło rowerowe,
Suszarka na butelki). W czasie pobytu w Stanach Zjednoczonych (1915) był jednym z głównych reprezentantów dadaizmu w Ameryce Północnej, razem z F. Picabią, wydawał dadaistyczne pisma: „291”, „Rongwrong” i „The Blind Man”. Na Salon Niezależnych w Nowym Jorku (1917) wysłał pisuar, któremu nadał tytuł
Fontanna (niewystawiona). Jego najsłynniejszym dziełem jest
Panna młoda rozebrana przez swych kawalerów, jednak (tzw.
Wielka Szyba 1915–23, nieukończone), praca na szkle inkrustowana m.in. ołowiem, z warstwą kurzu i siatką spękań. Niemniej znanym dziełem Duchampa jest
L.H.O.O.Q (1919) przedstawiający portret
Mona Lisa Leonarda da Vinci z domalowanymi przez Duchampa wąsami i bródką (ołówek i gwasz na barwnej odbitce obrazu da Vinci). Ostatnim dziełem malarskim Duchampa był
Tu’m namalowany 1918. W 1920 Duchamp stworzył Rrose Sélavy — artysta przebrany i ucharakteryzowany na kobietę, pozował do zdjęć M. Rayowi. Pod tym pseudonimem wydał też zbiór aforyzmów jak też tworzył kalambury. Bawił się dwuznacznością słów i zwrotów. Sélavy to homonim ‘c'est la vie’ — ‘takie jest życie’; tym pseudonimem podpisywał też niektóre swoje projekty, m.in.
Fresh Window (1920) (‘fresh widow’ — ‘świeża wdowa’). Wiele spośród jego dzieł ma odniesienia erotyczne czy nawet seksualne, często też mające charakter prześmiewczy tak w warstwie artystycznej jak i opisowej (w tytułach).
L.H.O.O.Q czytane po francusku ma swoje ukryte znaczenie i aluzje: ‘Elle a chaud au cul’ czyli ‘Ona ma gorący tyłek’. Od 1925 poświęcał się profesjonalnej grze w szachy. Jego zainteresowanie ruchem odżyło w kolistych formach
Rotoreliefów (1934). W latach 30., w Paryżu, rozpoczął serię
Pudełek (po 300 sztuk):
Zielone Pudełko (1934–40) — każde zawierało 93 zdjęcia dokumentacyjne, rysunki i fotokopie odręcznych notatek artysty z lat 1911–15;
Pudełko w Walizce (1938–40) — każde zawierało 64 reprodukcje. Duchamp, prowadząc z publicznością wyrafinowaną grę, uświadomił, że sztuka jest przede wszystkim sprawą intelektu. Ostatnim wielkim dziełem Duchampa, powstałym zapewne w latach 1946–66, była odkryta po jego śmierci w pracowni artysty, kilkuczęściowa instalacja zatytułowana
Dane są: 1. Wodospad, 2. Oświetlenie gazowe. Wiele innych prac Duchampa ujrzało światło dzienne dopiero po jego śmierci, m.in. mechaniczne asamblaże.
Duchamp uważał, że sztuka nie mając pochodzenia biologicznego jest bezwartościowa, jak wszystko co człowiek wymyślił, i bez człowieka by nie istniała. W 1953 został Satrapą Kolegium Patafizyki. Wywarł silny wpływ na awangardę XX w., m.in. na pop-art połowy lat 60. Zmarł 2 X 1968 w Paryżu.