Głównymi dziedzinami zainteresowań filozoficznych Locke’a były genetyczne i psychologiczne zagadnienia teorii poznania (
empiryzm genetyczny), a zwłaszcza problem pochodzenia wiedzy ludzkiej. Nawiązując do F. Bacona i Th. Hobbesa i rozwijając zasady empiryzmu uznał, że ludzkie pojęcia i wyobrażenia powstają wyłącznie przez doświadczenie, tzn. są rezultatem oddziaływania rzeczywistości na narządy zmysłowe (
sensualizm). Wychodząc z tego założenia, poddawał ostrej krytyce głoszoną m.in. przez Descartes’a i G.W. Leibniza koncepcję idei wrodzonych i twierdził, że umysł ludzki jest „czystą, niezapisaną kartą” (łacińska
tabula rasa), którą napełnia treścią jedynie doświadczenie. Locke rozróżniał 2 rodzaje doświadczenia: zewnętrzne, czyli wrażenia zmysłowe wynikające z oddziaływania przedmiotów materialnych na narządy zmysłowe, i wewnętrzne, zw. refleksją („zmysłem wewnętrznym”), powstające przez obserwację samego siebie, swego umysłu. Wrażenia zmysłowe i refleksja są wg niego dwoma samoistnymi źródłami poznania, z których wywodzą się wszystkie idee (abstrakcyjne pojęcia, wyobrażenia, fantazje). Uważał, że umysłowi są dostępne jedynie idee, a nie rzeczy. Idee odpowiadają dwojakim jakościom zmysłowym: pierwotnym (wielkość, kształt, liczba, ruch), istniejącym obiektywnie, oraz wtórnym (barwa, dźwięk, smak, zapach), mającym subiektywny charakter (wprowadził rozróżnienie między właściwościami pierwotnymi rzeczy, tj. takimi, których niepodobna usunąć z ludzkiego wyobrażenia rzeczy i które są postrzegane wieloma zmysłami, oraz właściwościami wtórnymi, dostępnymi tylko jednemu ze zmysłów); idee dzielił na proste i złożone; proste stanowią podstawę całej wiedzy i pochodzą z doświadczenia, natomiast złożone powstają w umyśle ludzkim z idei prostych. Idee analizował z nowego, nie metafizycznego, lecz epistemologicznego punktu widzenia. Koncepcja idei prostych i złożonych Locke’a była skierowana przeciwko realizmowi pojęciowemu, stanowiła punkt wyjścia klasycznej krytyki pojęcia substancji i „esencji realnej” (istoty). Według Locke’a doświadczenie nic nie mówi o istnieniu substancji; jest ona wytworem umysłu, który nie potrafi się obejść bez tego pojęcia. Rozpatrując zagadnienie tworzenia pojęć, Locke reprezentował tendencje konceptualistyczne i rozwinął formalną teorię abstrakcji.