Pracował również dla kilku rodów, które odegrały istotną rolę w dziejach humanizmu i wczesnego renesansu we Włoszech: Este w Ferrarze, Malatesta w Rimini i
Montefeltro w Urbino; w Ferrarze namalował m.in. obraz
Św. Hieronim pokutujący (1450 — Gemäldegalerie, Berlin); w Tempio Malatestiano w Rimini wykonał fresk
Sigismondo Malatesta adorujący św. Zygmunta (1451); w Urbino stworzył:
Biczowanie (ok. 1450 — Palazzo Ducale) oraz
Portrety księcia Federiga Montefeltro i jego żony Battisty Sforzy (przed 1472 — Galleria degli Uffizi, Florencja) i ołtarz do kościoła San Bernardino
Matka Boska z Dzieciątkiem, świętymi, aniołami i portretem księcia Montefeltro, upamiętniający narodziny syna księcia, Guidobalda (połowa lat 70. — Brera, Mediolan). Największym dziełem della Francesca były freski ze scenami
Legendy Krzyża Świętego w kaplicy Baccich w kościele San Francesco w Arezzo (rozpoczęte po 1447, ukończone przed 1465). W tym samym okresie powstały freski:
Madonna del Parto w kościele Santa Maria w Momentana koło Monterchio (obecnie kaplica cmentarna w Monterchio),
Zmartwychwstanie (po 1458 — Museo Civico, Sansepolcro); ostatnie prace to:
Św. Hieronim (Gallerie dell’Accademia, Wenecja),
Madonna di Senigallia (Galleria Nazionale delle Marche, Urbino) i
Narodziny Chrystusa (National Gallery, Londyn). Zmarł w 1492 w Sansepolcro.